Fred Wesley wurde in Columbus, Georgia, geboren, wuchs in Mobile, Alabama, auf und  begann seine Karriere im Teenageralter als Posaunist bei Ike und Tina Turner. Er war später Musik-Direktor, Arrangeur, Posaunist und Hauptkomponist für James Brown von 1968-1975, arrangierte dann für und spielte mit „Parliament-Funkadelic“ und „Bootsy´s Rubber Band“.

Mit James Brown und als Kopf seiner Begleitband, den  JBs war Wesley "der berühmteste Sideman der Welt, der die geschmeidigen Grooves instrumentierte und die kühnen, chirurgisch genauen Soli beisteuerte, die die Sprache des Funk definierten." Zusammen mit George Clinton und Bootsy Collins spielte er eine Schlüsselrolle dabei, den Funk auf die nächste Ebene zu bringen. Wesley wird im Dokumentarfilm "Soul Power," sowie in "When We Were Kings", der den Oscar gewann, und unzähligen anderen Dokumentarfilmen über James Brown und die Funk-Musik erwähnt.

Zu den wegweisenden Hits, die er mitkreiert hat, gehören James Brown´s and the JBs „Big Payback“ und „Pass the Peas“ sowie Parliament´s "P-Funk" und Bootsy´s „Stretching Out“.

Wesley ist nicht nur Autor der hochgelobten Memoiren "Hit Me, Fred: Recollections (Erinnerungen...) of a Side Man" (Duke-University Press 2002), sondern auch einer der am meisten gesampelten Musiker der Musikwelt. Zu den Künstlern, die seine Stücke gesampelt haben gehören zum Beispiel Janet Jackson ("That´s The Way Love Goes") und Nas ("Nastradamus").

Nicht nur im Count Basie Orchester war Wesley ein langjähriges Mitglied, er arbeitete auch mit dem "Who is Who" der Künsterwelt, darunter Ray Charles, Panchos Sanchez, Van Morrison, Usher, der SOS-Band und Cameo, sowie mit seinen engen Freunden und Wegbegleitern Maceo Parker und Pee Wee Ellis.